婴幼儿脑连接组计划（BabyConnectomeProject）是一项为期四年的美国NIH研究项目，目的是研究从出生到5岁的正常发育儿童，了解婴儿期到幼儿期的大脑和行为如何发展及其联系，以及探索有助于大脑健康发育的因素。上海科技大学生物医学工程学院创始院长沈定刚教授是该项目的PI之一，其团队也是BCP项目数据分析的骨干团队。

年，神经影像学领域顶级期刊NeuroImage第期中的ImagingBabyBrain（婴幼儿脑影像）部分（HaoHuang,PetraHuppi,YongHe,JasonLerch为编辑）刊发了沈定刚教授团队的6篇文章，其中包括3篇是与BCP项目相关的重量级特约综述，今天为大家简要介绍这3篇文章以及在文章中提及的0-5岁婴幼儿脑影像分析成果。值得注意的是，这3篇文章中总结了沈定刚教授团队利用BCP项目所构建的婴幼儿0-5岁大样本聚合交叉队列数据所形成的成果。

婴幼儿脑连接组计划综述

文章题目：TheUNC/UMNBabyConnectomeProject(BCP):AnOverviewoftheStudyDesignandProtocolDevelopment

文章作者：BrittanyR.Howell#,MartinA.Styner#,WeiGao#,Pew-ThianYap#,LiWang#,KristineBaluyot#,EssaYacoub#,GengChen,TaylorPotts,AndrewSalzwedel,GangLi,JohnH.Gilmore,JosephPiven,J.KeithSmith,DinggangShen,KamilUgurbil,HongtuZhu,WeiliLin*,JedT.Elison*

发表信息：NeuroImage,:-,

在出生后的前五年，人脑的结构与功能快速发育。过去三十年中，虽然婴幼儿脑影像技术得到了长足的发展，但是我们仍然对婴幼儿的认知与行为发展及其相关的脑结构与功能特征（如脑网络连接模式）知之甚少。同时，随着危害儿童健康的神经、精神类疾病问题日益增加，人们迫切需要知道婴幼儿的大脑结构和功能以及它们在发育过程中的规律。构建纵向、数字化、多模态的婴幼儿正常发育脑图谱是解决这些问题的关键。

脑图谱对脑科学、认知科学、遗传学的研究有着重大意义。借助脑图谱，研究者可以比较不同模态、不同年龄甚至不同地区的人脑影像结果。世界各地已经有一些关于标准脑图谱的研究，然而这些脑图谱大多来源于成人，且标准各异。当应用于婴幼儿研究时，常常产生较大差异，这成为制约相关研究顺利开展的主要问题之一。因此，亟需建立一个基于大规模、多模态影像的婴幼儿标准脑图谱（详见本系列推文5和7），为研究人员提供客观、准确的脑发育数据。

在此背景下，北卡罗莱纳大学教堂山分校与明尼苏达大学（UNC/UMN）的婴幼儿研究团队联合开展了BCP项目。BCP旨在描述婴幼儿在出生后5年内大脑和行为的发育特征，绘制这一时期的“大脑——行为”关系图，并为进一步探索婴幼儿发育健康等重要问题奠定基础。BCP采用了当时最先进的磁共振影像(MRI)和行为学数据采集和分析技术，其中MRI包括高分辨率结构磁共振成像（structuralMRI或sMRI,包括T1和T2加权图像）、弥散磁共振成像（diffusionMRI，简称dMRI）和静息态功能磁共振成像（resting-statefunctionalMRI或rs-fMRI）。

BCP项目为其他类似研究提供了可参照的完整的婴幼儿脑成像实验流程，包括受试者招募方法、0-5岁儿童磁共振成像策略与优化和一系列行为评估与质量控制工具。实验流程如图1所示，具体包括：

婴幼儿入组标准；

适用于婴幼儿被试的完整MRI扫描流程；

MRI采集的具体设备型号、序列及参数；

针对sMRI、dMRI和rs-fMRI的质量控制方法、评估指标和补救措施；

对婴幼儿发育中各类功能进行标准化评估的行为测查工具集；

收集家族病史、家长报告所需的量表。

图1.婴幼儿脑连接组项目的受试招募与实验流程[1]

BCP项目自年9月正式启动起，取得了许多实质性进展。为了满足图谱数据的多样性与普适性，项目研究人员采集了多个地区近名儿童在发育过程中持续的、多样的大脑sMRI、dMRI和rs-fMRI科研数据，扫描的空间和时间（针对rs-fMRI）分辨率较以往有显著提高。BCP高质量的纵向婴幼儿神经影像从根本上提升了后续脑组织分割的精确度以及功能定位的准确性（如图2所示）。此外，BCP项目采集了婴幼儿被试及其父母的一系列量表信息，包括婴幼儿行为学量表，父母针对性访问和亲子关系等，这为探查婴幼儿早期可能出现的各类行为、神经发育障碍提供了支持。这些影像数据与量表数据为后续脑科学、遗传学、医学健康等相关科学研究提供了宝贵数据来源。

图2.上下两行显示了对同一新生儿受试者（出生后18天扫描）不同空间分辨率（1mm3和0.5mm3）的sMRI及其分析结果的比较[1]。从左到右：灰度图像、脑组织分割结果、脑皮层重建和渲染结果及其局部放大视图

婴幼儿脑影像计算方法综述

文章题目：ComputationalNeuroanatomyofBabyBrains:AReview

文章作者：GangLi#,LiWang#,Pew-ThianYap#,FanWang,ZhengwangWu,YuMeng,PeiDong,JaeilKim,FengShi,IslemRekik,WeiliLin,DinggangShen*

发表信息：NeuroImage,:-,

尽管早期大脑发育的生物学机制尚不清楚，但其复杂的微观结构变化，例如髓鞘形成、树突分支增加、轴突伸长和增厚、突触形成和神经胶质细胞增加等，通常被认为是发育的主要驱动因素。越来越多的证据表明，许多神经发育和精神疾病是婴幼儿期大脑快速生长阶段发育异常的结果。例如美国超过1.4%的儿童患有自闭症，研究表明这与2岁前皮层表面积过度生长相关（详见本系列推文8）。

非侵入性MRI技术的日益普及为准确可靠地绘制早期大脑动态发育轨迹和探知正常与异常的发育模式提供了强有力的工具。然而，与成人MRI数据相比，婴幼儿MRI数据往往表现出组织对比度低（尤其是6个月左右）、组织内图像灰度变化大、区域异质性以及动态变化等特点。为了应对这些挑战，需要制定专门针对婴幼儿大脑的计算方法。这篇综述文章按照步骤的先后，全面总结了用于婴幼儿大脑sMRI数据（包括T1w和T2w图像）分析所面对的挑战、为解决问题所提出的先进计算方法（见图3），以及这些方法为什么比传统方法更为有效的原因。其中大部分方法均由沈定刚教授领导的IDEALab原创。

图3.IDEALab所提出的，目前广为应用的婴幼儿sMRI图像精准处理流程[2]

婴幼儿大脑sMRI数据分析步骤包括：

图像预处理：包括运动矫正（减少头动产生的伪影）、图像场偏矫正（矫正MRI场强不均匀造成的同一组织灰度不均匀的问题，提升婴幼儿大脑sMRI数据分割和配准的精度）、颅骨剥离（保留脑组织而去除颅骨、头皮和硬脑膜等非脑组织结构）。

组织分割（详见本系列推文3）：旨在将大脑分割成不同的组织类型，例如白质、灰质和脑脊液。现有的分割方法中，根据使用的先验信息，可以分为基于模板的和基于统计概率的方法；根据分割的确定性，可以分为确定性分割和模糊分割等软分割方法；根据输入特征的类型，可以分为基于灰度值和基于形态学统计量的方法等。但适用于婴幼儿脑组织分割的方法是基于学习的，同时采用T1w和T2w的迭代算法。

图像配准（详见本系列推文2）：旨在将不同图像同一对象之间建立空间对应关系。通过图像配准可以完成多模态、多时间点、不同个体等的数据对齐。代表性的方法主要有基于图像灰度值的方法，包括基于学习（例如监督学习和稀疏表示学习）和基于模型的方法；基于分割结果的方法，即使用从分割图像中提取的形态学特征建立更精确的图像配准关系；以及两者相结合的方法。本文建议婴幼儿脑图像配准最佳方式是基于皮层的配准（见下面介绍）以及同时考虑纵向数据和群组数据的4D组水平渐进式配准。

感兴趣区域（RegionofInterest,ROI）标记：旨在将大脑划分为解剖学或功能上有意义的区域。这些ROI为许多后续研究提供了基础，例如可以将ROI作为研究脑结构和功能网络的节点。标记大脑ROI的方式主要有两种，在体图像中标记，以及本文建议的，在重建的皮层表面标记。

皮层表面重建：包括内表面（白质和灰质的界面）的重建，以及外表面（灰质和外侧脑脊液的界面）的重建。其中最常用的框架是首先基于灰白质分割重建内表面，然后将内表面向外逐渐膨胀形变以获得中心表面和外表面。不同方法主要区别在于皮层表面初始化、皮层表面演化和脑沟处理等技术。

拓扑矫正：由于大脑皮层薄且高度折叠，图像分辨率较低，直接基于组织分割结果重建得到的脑皮层表面不可避免的会存在拓扑缺陷，从而给后续基于皮层表面的分析带来较大的误差。拓扑矫正方法可自动定位拓扑缺陷区域并自动进行矫正。典型的拓扑矫正方法主要分为基于图形的、基于表面映射的、基于拓扑结构不变性进行形变的，以及本文建议的，基于学习的方法。

皮层表面配准：旨在建立婴幼儿自身多个时间点纵向扫描图像之间和不同婴幼儿之间的皮层对应关系，以便进行纵向和横断面的统计分析。最广泛使用的是基于皮层表面的球面映射方法。即通过先将皮层表面膨胀并映射到标准球面，再基于选定的皮层属性（如曲率、髓鞘化程度等）进行球面配准。

皮层表面分割：旨在根据大脑皮层的微观/宏观结构、功能特性或连接模式，将一整个皮层区分成不同的大脑区域（ROI）。根据分割层次可以分为群体和个体水平的分割，根据分割方法可以分为基于大脑沟回的分割，以及本文建议的，基于发育轨迹的分割。

皮层指标计算：根据皮层表面重建，配准和分割的结果，可以测量多种具有特定生物学意义的皮层属性，如皮层厚度、表面积、髓鞘化程度和皮层褶皱度，以及其他褶皱度量指标如脑回指数（Gyrificationindex）、局部脑回指数（Localgyrificationindex）、沟深等（详见本系列推文6）。

此外，文章中还介绍了几个大型的婴幼儿脑发育公开数据集，包括BCP（0-5岁）、DevelopingHumanConnectomeProject(dHCP)中的胎儿、早产儿和新生儿数据，以及美国国家自闭症研究数据库（NDAR）中的6、12、24个月纵向采集的正常和自闭症儿童数据。同时，文章还列举了可用于婴幼儿大脑MRI数据处理的公开下载工具集，包括iBEAT（主要用于婴幼儿sMRI预处理，颅骨剥离，组织分割，图像配准，ROI标记，皮层分析等）、ALFA（头骨剥离）、Neoseg（组织分割）、MANTiS（组织分割）、dHCP标准处理流程（组织分割和皮层分析）等。

婴幼儿脑发育的静息态功能磁共振研究综述

文章题目：Resting-stateFunctionalMRIStudiesonInfantBrains:ADecadeofGap-FillingEfforts

文章作者：HanZhang,DinggangShen*,WeiliLin*

发表信息：NeuroImage,:-,

静息状态功能磁共振成像（rs-fMRI）是当前最流行的非侵入式脑功能成像方法之一。以往的rs-fMRI研究主要集中于成人和老年人，相比sMRI和dMRI，rs-fMRI可以在不做任务的情况下，探知人脑自发活动信号，从而得到大脑的功能连接和脑功能网络。在婴幼儿研究中，由于0-3岁的婴幼儿无法配合完成任务，只能在睡眠状态下接受扫描，rs-fMRI成为了极佳的研究婴幼儿脑功能发育的扫描方式。各国研究人员经过十多年的持续研究，逐渐填补了从婴儿早期到幼儿阶段的大脑功能发育研究的空白。下图展示了当前对脑发育的研究技术以及对发育过程中脑结构、功能、连接改变的研究共识。其中rs-fMRI可以研究胎儿期到成年的全部年龄段，是发育神经科学的重要手段，也是研究行为和脑发育关联的重要桥梁。

图4.早期大脑发育研究概览[3]

婴幼儿与成人在应用rs-fMRI进行实验时存在显著不同，例如，婴幼儿rs-fMRI研究面临数据采集难、分辨率低和存在运动伪影等问题。这需要在优化采集方案和采集参数的同时，采用专门针对婴幼儿的rs-fMRI分析技术以及脑模板（Templates）。沈定刚教授带领团队针对上述难点开展研究，提出了完整的婴幼儿rs-fMRI全自动处理流程（图5），有效解决了数据处理过程中存在的图像配准、运动矫正、噪声去除等难题。团队以此分析流程对BCP数据进行分析，产生并发布了0-2岁婴幼儿脑图谱，特别包括了早期发育的脑功能网络（Resting-stateNetworks）图谱，功能连接（Functionalconnectivity）网络各指标的发育轨迹和常模，动态功能连接（Dynamicfunctionalconnectivity）发育轨迹等信息。

图5.IDEALab提出的全自动婴幼儿rs-fMRI处理流程

整个婴幼儿rs-fMRI分析流程包括三个模块：最简预处理（Minimallypreprocessing,图5A），扩展预处理（Extensivepreprocessing,图5B）和用于功能连接等rs-fMRI指标计算的后处理（Post-processing,图5C）。

文章还总结了此前的关于婴幼儿脑功能发育的研究共识，它们包括：

拓扑结构较优化的大尺度功能网络可能在妊娠晚期就已经形成；

不同的大脑功能网络或功能系统有不同的发展轨迹，但大致都遵循”从（脑的）下到上，由内往外”的发育顺序；

新生儿大脑中的长程功能连接（连接距离较长）通常较弱且更易受到环境影响并产生个性化的改变；

人脑的模块化结构在早期大脑发育过程中一直存在，但不同脑区相对功能模块的地位可能发生转变（如早期以Provincialhub为主，婴幼儿后期以Connectorhub为主）；

在早期大脑发育期间，大脑各个功能模块内部和模块之间均发生连接的重组，使得模块内部和模块之间的功能连接大部分均增强；

全脑功能连接网络整体效率的提升主要集中在出生后的第一年，此后到成年仅发生小幅提升；

大脑功能网络的拓扑结构在出生后即表现出局部层面的功能分离（Functionalsegregation）和全局层面的功能整合（Functionalintegration），持续处于小世界拓扑属性（Small-worldness）的范围，体现了自然进化过程中人类大脑的高效性。

本文同时提出了一系列亟待解决的问题：

此前因缺乏统一、普遍接受的婴幼儿rs-fMRI分析流程，不同研究的结果整合相对困难；未来应该采用统一的方案进行分析，以便结果的综合；

针对特定年龄的4D大脑发育模板与脑发育图谱是开发婴幼儿影像分析标准流程的关键并亟需完善和公开发布；

鉴于rs-fMRI的局限性，婴幼儿rs-fMRI研究结果的可靠性与可重复性需要开展专门研究；

过去基于rs-fMRI的婴幼儿脑网络研究大多采用成人研究中得到的脑分区模板，这可能会使研究结论产生偏差，未来应采用婴幼儿脑分区模板和其他脑影像分析参数；

如何分析同一被试在不同年龄的纵向影像数据是未来的研究热点（详见本系列推文4）；

研究者应慎重分析基于伪纵向（Pseudo-longitudial）数据得出的结论，避免大脑发育以外其他因素的干扰。

参考文献：

HowellBR,StynerMA,GaoW,YapPT,WangL,BaluyotK,YacoubE,ChenG,PottsT,SalzwedelA,LiG,GilmoreJH,PivenJ,SmithJK,ShenD,UgurbilK,ZhuH,LinW,ElisonJT().TheUNC/UMNBabyConnectomeProject(BCP):Anoverviewofthestudydesignandprotocoldevelopment.NeuroImage,:-.

LiG,WangL,YapPT,WangF,WuZ,MengY,DongP,KimJ,ShiF,RekikI,LinW,ShenD().Computationalneuroanatomyofbabybrains:Areview.NeuroImage,:-.

ZhangH,ShenD,LinW().Resting-statefunctionalMRIstudiesoninfantbrains:Adecadeofgap-fillingefforts.NeuroImage,:-.

婴幼儿脑发育系列推文：

IDEALab在婴幼儿脑发育研究领域的创新工作

婴幼儿脑发育：脑影像配准

婴幼儿脑发育：脑组织分割

婴幼儿脑发育：纵向脑影像分析

婴幼儿脑发育：脑发育图谱构建

婴幼儿脑发育：皮层分析

婴幼儿脑发育：多模态影像融合

婴幼儿脑发育：个体发育预测

婴幼儿脑发育：NeuroImage婴幼儿发育特刊综述论文介绍（本期）

上海科技大学IDEALab是医学影像人工智能领域国际知名学者、上海科技大学生物医学工程学院创始院长、原北卡罗莱纳大学教堂山分校杰出教授、IEEE/AIMBE/IAPR/MICCAIFellow沈定刚教授于年11月成立的医学图像创新研究实验室。立足于团队近20年在领域内的持续原创工作，实验室与重点产业和医疗机构开展深入的合作，在神经影像和神经科学、癌症相关研究、下一代成像和分析方向开展更广泛、更前沿、更实用的产学研医原创研究。上科大IDEALab将和合作伙伴共建中国婴幼儿脑发育队列并进行引领性的婴幼儿脑影像分析和脑发育研究。

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